RedTalks Season2 #2: PDX a powerful tool of new discoveries and improved treatments

Pour le RedTalk#2 de la saison 2, nous avons le plaisir d’accueillir Giorgio Ga. INGHIRAMI, il a pratiqué l’hématologie et la pathologie moléculaire dans plusieurs institutions au fil des ans. Son principal intérêt réside dans la dissection des mécanismes moléculaires conduisant à la transformation et au maintien des phénotypes néoplasiques des lymphomes. Il croit fermement que la compréhension des événements pathogéniques du lymphome peut ouvrir de nouvelles voies pour prévenir l’apparition de la maladie et établir une évaluation du risque pour chaque patient. Cela conduira à une meilleure pratique clinique et à des thérapies plus efficaces.

Au cours de ce RedTalk, le Pr. Inghirami examinera l’impact des PDX dans la recherche actuelle.

Malgré la découverte de « mutations pilotes » essentielles et la mise en œuvre de thérapies nouvelles et ciblées, les résultats cliniques des patients atteints de lymphomes restent décevants dans certaines entités (c’est-à-dire les lymphomes non hodgkiniens) ou chez les personnes réfractaires ou en rechute. Cela est dû en partie à l’absence d’une compréhension plus approfondie des mécanismes moléculaires qui entraînent la transformation et maintiennent les phénotypes néoplasiques. Malheureusement, les modèles précliniques informatifs ne sont disponibles que pour des sous-ensembles définis. Les xénogreffes de tumeurs dérivées de patients (PDTX) représentent une option précieuse pour la recherche sur le cancer et la découverte de médicaments. La disponibilité récente de souris immunodéficientes uniques a considérablement amélioré la génération de PDTX et a rendu possible la construction de bibliothèques de PDTX, représentatives des cancers humains les plus courants.

Malheureusement, les séries représentatives de PDTX correspondant aux lymphomes humains, et en particulier au T-NHL, font encore défaut. Pour surmonter cette limitation, le Pr. Inghirami et son équipe ont implanté >300 échantillons frais de LNH, ce qui a permis de générer 76 modèles de PDTX de PTCL et 45 modèles de PDTX de cellules B. Les PDTX individuels (PTCL-NOS, AITL, ALCL, et DLBCL/BL) ont été propagés en série (T-1/T5), et une expansion plus large (>T15) a été réalisée dans des modèles sélectionnés (PTCL-NOS, ALCL, et DLBCL). Tous les PDTX de LNH se sont avérés être clonalement liés aux échantillons de donneurs primaires appariés (TCR et BCR), montrant des profils immunophénotypiques distincts correspondant fidèlement aux échantillons de patients. Ils ont ensuite exécuté des WES et des RNA-Seq totaux sur des PDTX primaires et propagés en série (au moins T1-T5), démontrant une correspondance élevée entre les échantillons primaires et les PDTX. Enfin, ils ont démontré que les PDTX présentent un environnement hôte qui copie fidèlement la tumeur primaire, en utilisant une approche de déconvolution sur les données d’ARN global et/ou d’ARN synthétique. Ces résultats suggèrent que les cellules hôtes et les éléments murins des PDTX peuvent contribuer à fournir des signaux protumorigènes ad hoc. En appliquant des plateformes intégrées, ils ont pu stratifier davantage ces néoplasmes et découvrir de nouvelles aberrations qui se sont avérées oncogènes.

Enfin, pour surmonter certaines limitations dues à la rareté des lignées cellulaires informatives (c’est-à-dire PTCL-NOS, etc.), ils ont généré 14 nouvelles lignées cellulaires à partir d’échantillons PDTX (ALK-/+ et BIA-ALCL et PTCL-NOS et DLBCL). Les nouveaux modèles ont ensuite été utilisés pour exécuter des programmes de découverte de médicaments et de criblage génomique CRISPR. Collectivement, ces plateformes peuvent générer des empreintes fonctionnelles et de réponse aux médicaments pour chaque modèle, démontrant des profils uniques de sensibilité aux médicaments, même dans des paysages génomiques qui se chevauchent. Il est remarquable qu’in vitro, le degré de réponse aux médicaments soit modulé de manière significative par les éléments hôtes co-cultivés.

En résumé, le Pr. Inghirami et son équipe prévoient que ces modèles PDTX feront progresser la conception et la mise en œuvre d’approches thérapeutiques personnalisées nouvelles et alternatives chez les patients atteints de LNH.

Pour conclure, nous avons également le plaisir d’accueillir de grands modérateurs avec David WEINSTOCK, Professeur au Dana-Farber Cancer Institute, Boston, MA, USA et François LEMONNIER, médecin à l’Hôpital Henri Mondor, AP-HP, Créteil, France.

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